Дебютировал в 1906, с 1907 работал в Пражской опере, в дальнейшем в Страсбурге, Кёльне, Висбадене, Берлине (1927-33). Участник первых постановок опер Корнгольда Мёртвый город (1920), Цемлинского День рождения инфанты (1922), Хиндемита Новости дня (1929) и ряда других. Ставил оперы Царь Эдип и Мавру Стравинского ( Кролль театр в Берлине). Неоднократно гастролировал в СССР.

С приходом к власти фашистов эмигрировал (1933). Работал в США, Швейцарии, Венгрии и других странах. Поставил с Фельзенштайном в Комише опер Кармен (1949), в Ковент Гардене в сезоне 1961/62 оперы Фиделио , Волшебная флейта и Лоэнгрин .

Клемперер - один из ведущих дирижёров середины XX века. Автор ряда музыкальных сочинений (в том числе оперы Цель ), мемуаров (1960). Важное место в творчестве Клемперера занимают записанные в период работы с лондонским оркестром Филармония (1955-73, с 1964 Нью-Филармония ) оперы Так поступают все , Свадьба Фигаро , Дон Жуан и, особенно, Фиделио (солисты Людвиг, Викерс, Берри, все EMI).